Hva er en peptidomimetisk?

August 29  by Eliza

En peptidomimetisk er et stoff som er designet for å etterligne en biologisk aktiv peptid, men har strukturelle forskjeller som gir større fordeler for sin funksjon som et rusmiddel. For eksempel, en peptidomimetisk som er utformet for å etterligne et hormon som har større stabilitet og er mer tilgjengelig for dets mål-reseptor for å overføre signaler. Et peptid er et stort molekyl som består av aminosyrer som er bundet sammen med peptidbindinger. Peptidetterlignere kan ha unaturlige aminosyrer eller andre uvanlige forbindelser for å stabilisere deres struktur eller endrer deres biologiske aktivitet.

Årsaken til interessen for peptider, er at mange av dem har signifikant biologisk aktivitet. Dette betyr at de kan fungere som hormoner og signalmolekyler for sentralnervesystemet, og immunsystemet. Peptider kan påvirke en rekke cellulære aktivitet, blant dem fordøyelse, reproduksjon og følsomhet for smerte. Mange peptid aktiviteter er av interesse som mål for narkotika, men det kan være vanskelig for dem å krysse membranen til å gå inn i en celle. Også peptider som gjør den til en celle er ofte ustabile.

Peptidetterlignere ble først utviklet for å begrense den konformasjonelle mobilitet av peptidet - med andre ord i hvilken grad det kan bøyes. Å ha peptider faste i stedet gjør det mer sannsynlig at de vil reagere med sine ønskede mål og begrenser uønskede bivirkninger. Et annet mål er å øke stabiliteten. Inkorporering av unaturlige forbindelser i deres ryggrad gjør det mye mindre sannsynlig at disse nye forbindelser vil bli degradert av enzymer som bryter ned peptider og peptidomimetika.

Peptider består av kjeder av aminosyrer forbundet med en peptidbinding mellom karboksyterminusen av en aminosyre og aminoenden av den neste. Det er mange måter som peptidetterligninger kan endres. En peptidomimetisk kan ha peptidbindingen forskyves helt og erstatte den med p-aminosyrer, som inneholder to ekstra karbonatomer mellom amino- og karboksyenden av to tilstøtende aminosyrer. Dette kan gi opphav til et bredt utvalg av konfigurasjoner som er biologisk aktiv og motstandsdyktig mot sammenbrudd.

Organiske kjemikere har identifisert mange andre måter å erstatte peptidbinding. I tillegg er sidekjeder ofte forandres, noen ganger ved tilsetning av sykliske peptider. Disse er peptider hvori aminoenden og karboksyenden av det samme molekyl er bundet. Alle disse endringene er vanligvis laget for å forbedre stabiliteten i peptidomimetisk.

Andre faktorer å vurdere når syntetiserer peptidomimemetics er den optimale tilpasning av bindingssetet, og om å ta strategiske regioner favorisere være i vandig oppløsning eller i membraner. Transport på tvers av biologiske membraner er enda en annen faktor som kan forbedres ved målrettet syntese av en peptidomimetisk. En detaljert kunnskap om målet er nødvendig for å ta disse avgjørelsene.

Denne tilnærmingen har vært svært verdifull for å identifisere nye aktive forbindelser. Noen vellykkede legemidler har blitt utviklet ved hjelp av denne metoden, inkludert en peptidomimetisk hemmer av angiotensin-converting enzyme (ACE), som brukes til å behandle høyt blodtrykk og andre forhold. Andre peptidomimetiske inhibitorer omfatter de som er utformet for å utløse kreftceller til å gå inn i programmert celledød, kalt apoptose. Flere forskningslaboratorier har hatt suksess med denne teknikken i modellsystemer, og minst et patent er søkt om i dette feltet.

Syntesen av peptidetterligninger kan ved utforming for en bestemt forbindelse eller store biblioteker kan bli syntetisert og screenet. Et eksempel på sistnevnte tilnærming benytter kombinatorisk kjemi. Dette er strategien for å syntetisere et stort antall molekyler som er strukturelt relatert. Biblioteket av forbindelser fremstilt kan deretter bli screenet for aktive forbindelser.

Innen peptidomimetisk utforming krysser en rekke vitenskapelige disipliner. Den suksessraten for identifisering av biologisk aktive forbindelser fra biblioteker av peptidomimetiske forbindelser som er mye høyere enn det fra screening av biblioteker av peptider. Med hyppige fordelene av økt stabilitet og tilgjengelighet til sine mål, er feltet av peptidetterlignere økende.